宋坤医生的科普号

卵巢癌腹腔化疗临床研究进展山东大学齐鲁医院 宋坤 孔北华（山东，济南 250012）晚期卵巢癌标准一线治疗方案为肿瘤细胞减灭术＋铂类为基础的联合化疗。肿瘤细胞减灭术作为一线治疗的基石，几十年来未有显著

卵巢癌在女性生殖系统恶性肿瘤中预后最差，目前其标准治疗为肿瘤细胞减灭术及术后铂类为基础的联合化疗。手术作为卵巢癌治疗的主要模式，几十年来未有大的发展；化疗是卵巢癌最重要的辅助治疗方式，新的化疗制剂不断涌现，最新的化疗药物包括Yondelis，Canfosfamide以及Epothilones等正处于Ⅲ期临床试验中，显现出良好的治疗前景。 除了手术和化疗外，生物治疗（Biotherapy）被认为是可望治愈卵巢癌的最终方式。随着分子生物学的发展，肿瘤发生发展过程的分子机制不断被阐明，越来越多的恶性肿瘤治疗靶点得以涌现。以肿瘤细胞中特有的结构、功能区域、分子基团、生物酶以及信号转导通路为治疗位点，通过调节或阻断这些分子功能达到治疗目的的靶向治疗药物已经问世，可以实现针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗，即分子靶向治疗（molecularly targeted therapy），相应的药物称为分子靶向制剂（molecularly targeted agents）。分子靶向制剂亦被称为非细胞毒性药物，具有非细胞毒性和靶向性的特点，主要对肿瘤细胞起调节作用和稳定性作用，对正常细胞无毒性，从而可以避免化疗毒副反应[1]。随着“转化医学”概念的提出，许多分子靶向制剂从实验室走向临床，近年来ASCO年会上最重要的发展趋势在于肿瘤分子生物学技术产品大面积进入临床研究，其中分子靶向制剂临床研究更是引人瞩目，肿瘤治疗有望进入新的里程碑时代。 肿瘤分子靶向治疗的靶点主要包括肿瘤细胞表面受体，参与血管形成、信号转导、凋亡、细胞周期调节等过程中的分子，以及癌基因、抑癌基因等。分子靶向制剂主要分为两类：单克隆抗体和小分子化合物。下面就卵巢癌分子靶向制剂最新研究进展作一综述。 一、ErbB受体家族抑制剂 与卵巢癌相关的ErbB受体主要为ErbB1(表皮生长因子受体，EGFR)和ErbB2（Her2/neu），其中以EGFR抑制剂临床应用最广。 1、Gefitinib (吉非替尼，ZD1839)，又名Iressa(易瑞沙),是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物。Ⅱ期临床研究表明单剂Gefitinib治疗复发性卵巢癌（recurrent ovarian cancer，ROC）有效率为4％，对EGFR阳性患者有效率为9％，EGFR阳性与无进展生存期（PFS）正相关，治疗毒副反应可耐受但疗效有限[2]。另有报道Gefitinib联合化疗（拓扑替康）对铂类耐药型EGFR阳性的ROC治疗有效率36.4％，且毒副反应轻微；Gefitinib联合他莫西芬对难治型和耐药型ROC无效[3,4]。目前尚无关于Gefitinib的Ⅲ期临床研究报道。 2、Erlotinib（Tarceva,OSI774）：同样属于一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，为小分子化合物。Erlotinib单剂治疗EGFR阳性的ROC有效率仅为6％；Erlotinib联合卡铂＋紫杉醇作为一线治疗用于满意肿瘤细胞减灭术后患者，10/19名患者取得完全缓解，而不满意手术患者均未取得完全缓解；Vasey报道Erlotinib＋卡铂＋多西紫杉醇一线化疗后继续Erlotinib巩固治疗，中位PFS 14.8月，中位OS 37月[5-7]。目前正在进行Ⅲ期RCT探讨Erlotinib巩固治疗对卵巢癌患者的治疗价值（EORTC-55041研究） 3、Cetuximab（C225，Erbitux) : Cetuximab（西妥昔单抗）是目前临床上最为先进的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体，在2004年被FDA批准上市用于治疗EGFR阳性晚期结直肠癌治疗。Ⅱ期临床试验发现单剂C225治疗ROC无效；最新研究报道C225联合卡铂治疗敏感型ROC，对于EGFR阳性的患者有效率为34％；另一项Ⅱ期临床研究报道Cetuximab联合卡铂＋紫杉醇作为一线方案治疗晚期卵巢癌，初步结果显示完全缓解率达到86％[8－10]。 4、Herceptin(贺赛汀，trastuzumab)：一种抗HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗。FDA批准上市用于治疗HER-2/neu过度表达的乳腺癌。其对卵巢癌的疗效未定，GOG报道一项Ⅱ期临床试验结果，837名ROC患者肿瘤标本中HER-2/neu表达率仅为11.4％，55名阳性患者接受Herceptin单剂治疗，41名患者可用于疗效评价。患者血清中未检测出抗抗体，毒性反应轻微，但总反应率仅7.3％，中位PFS仅2个月。鉴于卵巢癌患者HER-2/neu低表达，且治疗效果不理想，Herceptin单剂用于卵巢癌治疗临床价值有限[11]。 其他erbB家族分子靶向制剂包括canertibib（CI-1033），lapatinib（GW572016）以及单抗Matuzumab（EMD7200）等，Ⅰ/Ⅱ期临床研究均未为证实对ROC具有临床治疗价值。 二、VEGF受体家族抑制剂 血管内皮生长因子（VEGF）作为血管生成因子参与卵巢癌浸润转移以及腹水形成等过程，过度表达VEGF的癌灶微血管密度增高，患者预后差。抗VEGF及VEGF受体治疗是近年来肿瘤治疗突破点之一。 1、Bevacizumab（贝伐单抗,Avastin）:是一种重组的人源化单克隆抗体，是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，通过与血管内皮生长因子(VEGF)竞争性结合 VEGF受体 (VEGFR)，阻断 VEGF介导的生物活性，从而抑制内皮细 胞的有丝分裂，减少肿瘤新生血管形成，达到抑制肿瘤生长的作用。目前贝伐单抗在大肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等肿瘤治疗中取得了令人欣喜的疗效。Bevacizumab单剂或联合化疗用于治疗卵巢癌（主要为ROC）已有多项Ⅱ期临床试验正在进行。2006年ASCO年会上有学者报道Bevacizumab单剂治疗铂类耐药型ROC有效率达到16％，与环磷酰氨联合治疗难治型卵巢癌有效率25％，目前这些研究尚未公布最终研究结果，但其中期分析表明Bevacizumab对卵巢癌具有临床应用价值[12，13]。目前正在进行2项大型Ⅲ期RCT（GOG－0281，ICON－7）研究探讨Bevacizumab联合标准化疗方案用于卵巢癌一线化疗以及作为后继巩固化疗的疗效。 2、Sorafenib（BAY 43－9006）:Sorafenib（索拉非尼，多吉美）是目前世界上第一个被批准应用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物，为小分子化合物，具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。Sorafenib对晚期肾癌及肝细胞癌疗效显著，其用于卵巢癌治疗尚处于探索阶段。Ⅱ期临床研究表明Sorafenib联合吉西他宾作为二线治疗，60.4％的患者疾病处于稳定状态，然而仅4.7％患者取得临床部分缓解，中位PFS 5.4月，中位OS为13.3个月，严重毒性反应发生率低[14，15]。目前正在进行Sorafenib联合卡铂＋紫杉醇用于ROC治疗的研究，同时Sorafenib联合其他靶向制剂如Bevacizumab的疗效亦处于Ⅱ期临床研究阶段。 3、VEGF-trap:VEGF-trap是一种特殊的抗血管生成物质，能结合VEGF并使其失活，由IgG的恒定区和两种不同的VEGFR(VEGFR-1,VEGFR-2)融合而成。目前国际正在进行一项随机多中心II期临床试验，包括欧洲、美国和加拿大的62个研究中心参与，目前已入组患者162人，45名可用于疗效评价，初步结果显示单剂VEGF-trap治疗铂类耐药型ROC有效率为11％[16]，严重毒副反应发生率低。VEGF-trap联合化疗药物治疗ROC正处于临床研究阶段。 其他抗血管形成分子靶向治疗药物包括Sunitinib(SU11248)、AZD6474、AZD2171等。SU11248选择性作用于PDGFR/VEGFR/KIT/FLT3，与Sorafenib一样属于一种多靶点的生物靶向小分子药物； AZD6474是VEGFR/EGFR的选择性抑制剂，AZD2171是VEGFR的选择性抑制剂。目前均在进行临床试验探讨对ROC的疗效。 三、诱导凋亡，逆转耐药制剂 众所周知化疗药物可以诱导肿瘤细胞凋亡，研发新型靶向药物直接诱导细胞凋亡，或降低凋亡阈值，逆转化疗药物耐药，与化疗制剂起协同或加强效应，是一个可行的肿瘤治疗新策略。 1、TLK-286：TLK-286是由肿瘤细胞内高浓度的谷氨酰S转移酶（GST）激活的前药物，故其潜在的靶目标就是高浓度GST-π介导的耐药瘤细胞，与标准化疗药物无交叉耐药性，并有协同作用。该药已在I期临床研究中证实对卵巢癌有效。激活后TLK-286启动细胞内的凋亡过程。Ⅱ期临床试验发现，31例铂类耐药的难治型卵巢癌患者1例获得完全缓解，1例部分缓解，12例病情稳定[17]。美国一项TLK286的III期RCT研究（ASSIST-3）正在进行中，并已完成患者入组，预计近期将公布研究结果。 2、P-gp抑制剂：P-糖蛋白(permeability glycoprotein,P-gp)过度表达是多药耐药(multidrug resistance,MDR)产生的主要原因，P-糖蛋白抑制药可以抑制P-糖蛋白对肿瘤药物的外排作用，使肿瘤细胞内的药物浓度提高，从而逆转肿瘤MDR。环抱菌素类似物PSC-833在体外能有效抑制P-gp，目前已用于临床试验。一项Ⅲ期RCT 报道762例紫杉醇联合卡铂一线化疗的患者同时随机接受PSC-833或安慰剂治疗，结果发现缓解率或生存率并无任何改善。提示PSC-833对卵巢癌化疗耐药无效[18]。而另一项独立的研究利用在体外可逆转多药耐药蛋白（MRP1）和P-gp介导的耐药的biricodar(比立考达，INCEL, VX-710)联合紫杉醇治疗45例紫杉醇耐药卵巢癌患者，3例部分缓解，12例维持稳定状态，31％的患者CA125水平降低50～90％达到24周。该研究证实biricodar 对紫杉醇耐药卵巢癌有效[19]。 3、其他化疗耐药逆转剂 人工合成的氨基酸丁硫氨酸亚砜胺（BSO）是谷胱甘肽合成酶抑制剂，通过抑制谷胱甘肽的合成，逆转顺铂耐药。I期临床试验证实BSO可耗竭肿瘤内的谷胱甘肽，使2例耐药卵巢癌获得缓解。 地西他滨(Decitabine)可使某些甲基化基因如MLH1去甲基化，体外和体内研究发现其能逆转由于DNA错配修复系统（MMR）缺失引起的顺铂耐药。目前正在进行地西他滨联合顺铂的I期临床试验，初步的结果表明该案简单易行，毒副反应可以耐受， HGS-ETR1(mapatumumab)是一个可特异性的与TRAIL-受体1蛋白结合的人单克隆抗体，可诱导表达TRAIL-受体1的癌细胞死亡，有广泛抗肿瘤活性。由于HGS-ETR1模拟天然TRAIL-受体1蛋白的活性，所以它被视为激动剂型抗体。II期临床试验显示HGS-ETR1对非小细胞肺癌，晚期非Hodgkin淋巴瘤和晚期直肠癌有效。对卵巢癌的疗效尚未有更多报道。 ZD9331是一种特异性胸苷酸合成酶的抑制剂，与其他叶酸抑制剂不同，无需多聚谷氨酸合成酶(FPGS)来发挥作用，从而可以克服FPGS介导的耐药性，现对于包括卵巢癌在内的实体癌临床有效且毒性小。 四、PDGF和c-Kit抑制剂 Gleevec (格列卫，甲磺酸伊马替尼)是一种对血小板源性生长因子(PDGF)受体蛋白激酶具有抑制作用的新一代口服小分子靶向性抗癌药，GLEEVEC除了抑制PDGF活性外，也能抑制另外两种激酶BCR-ABL和C-Kit活性。FDA批准Gleevec用于治疗白血病新药和胃肠恶性基质细胞瘤，目前已经临床广泛应用，取得良好的治疗效果。然而，其对卵巢癌的疗效未得到肯定。美国西南肿瘤学组（SWOG）的一项Ⅱ期临床试验结果显示，Gleevec治疗标记物(c-Kit/PDGFR/Abl)阳性的铂类紫杉醇耐药的ROC，33％患者疾病稳定，无患者取得临床缓解[20]。另一项Ⅱ期临床试验结果与其相似，19名标记物阳性的ROC患者接受Gleevec治疗，未取得明显临床疗效[21]。根据目前研究结果，Gleevec在妇科肿瘤中的应用价值有限。 五、基因治疗 P53基因是被研究最为广泛的抑癌基因，P53基因治疗卵巢癌曾被寄予厚望，然而尽管腺病毒介导的P53基因治疗复发性卵巢癌在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中有一定疗效，且患者耐受性好。但在一项提前中止的Ⅲ期RCT研究中，P53基因治疗并未改善患者生存率[22，23]。 溶瘤病毒Onyx-015可特异性感染P53基因失活的肿瘤细胞，病毒大量复制从而破坏肿瘤细胞。Ⅰ期研究显示Onyx-015治疗ROC安全可靠，患者耐受良好，是一种有前途的基因治疗方式[24]。 六、其他靶向制剂 1、CA125靶向抗体：oregovomab (OvaRex)是靶向CA125的单克隆抗体，与卵巢癌细胞高表达的CA125特异性结合，提高机体识别卵巢癌细胞的能力并具有特异性杀伤作用。2004年Berek报道一项RCT研究结果， 145名取得完全临床缓解的卵巢癌患者随机分组接受OvaRex巩固治疗或仅使用安慰剂对照，随访5年结果发现OvaRex治疗后患者OS延长近10个月（57.5 vs 48.6月），5年生存率分别为47％和37％，目前正在进行两项Ⅲ期RCT研究以进一步确定其对卵巢癌的治疗价值[25]。 2、放射免疫靶向治疗：随着针对肿瘤的人源性单克隆抗体的成功应用，采用放射性核素标记单抗的放射免疫靶向治疗也有了较大的进展。Seiden报道一项所谓SMART研究（Monoclonal Antibody RadioimmunoTherapy）结果，447名经标准治疗后取得完全临床缓解的卵巢癌患者随机分组接受钇90 标记的HMFG1鼠单抗（R1549）腹腔注射放射免疫巩固治疗或仅随访观察，中位随访3.5年，两组患者PFS和OS无统计学差异[26]。 3、基质金属蛋白酶抑制剂：在一项Ⅲ期RCT研究中，基质金属蛋白酶抑制剂BAY 12-9566 (tanomastat)用于卵巢癌巩固治疗，与安慰剂对照组比较 BAY 12-9566并未延长患者PFS（10.4 vs 9.2月）和OS（13.9 vs 11.9月）[27]。 七、问题与展望 随着人们对肿瘤发生和发展机制研究的不断深入，靶向治疗将成为恶性肿瘤治疗的新选择。与传统化疗相比，靶向治疗将凭借其靶向性的优势，在肿瘤治疗中将发挥越来越重要作用，有望成为治愈癌症的最终手段。然而，总结上述卵巢癌的临床研究，与细胞毒性药物相比，无论是单抗还是小分子化合物，目前分子靶向制剂均未确立明确的治疗优势。单用分子靶向制剂治疗通常无效，需要与化疗等其他治疗方式联合应用才能取得一定疗效。肿瘤的发生发展是一个多基因、多阶段的过程，目前人们对恶性肿瘤的认识远远不够，单因素和单靶点的药物研发策略难以满足防治恶性肿瘤的需求；肿瘤的异质性以及患者个体多态性导致药效与毒性出现个体差异。因此，发现新的肿瘤分子治疗靶点，建立规范的治疗方案，探讨科学的治疗策略，研发多靶点抗肿瘤药物是未来需要解决的问题之一，同时目前肿瘤治疗的最佳模式应该强调综合治疗。就卵巢癌而言，包括分子靶向治疗在内的生物治疗多做为二线、三线治疗或者巩固治疗方案，即使作为一线治疗亦是与化疗联合应用，同时生物治疗的最终疗效仍待大规模Ⅲ期RCT结果提供的循证医学证据证实。在此之前，卵巢癌标准治疗仍然为肿瘤细胞减灭术及术后铂类为基础的联合化疗。

子宫内膜癌确诊时多为早期，经手术治疗后复发率较低，预后好。术后辅助放疗能否进一步改善早期患者预后目前尚无定论。目前世界范围内已有3项大型前瞻性随机对照临床试验提供的数据显示，术后盆腔照射能够降低局部复发率，但无助于改善患者远期生存率，且放疗存在不同程度的毒副反应，临床应合理制定治疗方案，避免过度治疗[1,2]。 1. 子宫内膜癌放疗随机对照临床试验 1.1 挪威试验 上世纪80年代，Aalders等[3]报道挪威的一项随机对照临床试验结果。540例FIGO临床分期Ⅰ期的子宫内膜癌患者进入试验，所有患者接受经腹全子宫＋双附件切除术后随机分组，研究组接受阴道内镭照射＋盆腔外照射，对照组仅接受阴道内照射，随访观察患者复发率及内膜癌相关死亡率。研究发现，子宫壁肌层浸润深度以及病变组织学分级与患者预后最为相关，两者关系密切，组织学分级3级（G3）患者容易发生深肌层浸润（浸润深度>1/2肌层，Ⅰc）。并且只有Ⅰc /G3患者（n = 95），盆腔外照射能够在控制局部（阴道或盆腔或二者兼有）复发的同时，降低患者死亡率：研究组（n＝44）死亡及复发率、内膜癌相关死亡率、局部复发率、远处转移率分别为18.2%、18.2%、4.5%和13.6%；对照组（n＝51）相应为31.4％、27.5％、19.6％和15.7％，均高于研究组。而对于患者整体而言，盆腔外照射虽然能够降低局部复发率（1.9％ : 6.9％，P

(250012) 宋坤 孔北华 近年来，随着常规宫颈细胞学筛查的开展，越来越多的CIN患者得到了及时诊断。CIN为宫颈癌癌前病变，其传统治疗手段如冷刀锥切、电烙、冷冻、激光等治愈率可高达90～98％，但这些操作不可避免地损伤了宫颈间质，破坏了宫颈的完整性，引起患者受孕率下降。因此，有学者尝试一种新的治疗方法――光动力学疗法（Photodynamic Therapy ，PDT）治疗CIN，以期在保证疗效的同时，维持宫颈组织和结构完整性。为探讨PDT的临床可行性，Bodner K博士最近进行了一项临床病例对照研究，将冷刀锥切与PDT对HPV阳性CIN患者的治疗效果进行了比较分析。 研究对象为22名非孕患者，治疗组（PDT组）与对照组（冷刀锥切组）各11人。两组患者平均年龄无统计学差异（P＞0.05），治疗前均经宫颈分泌物HPV-DNA检测以及宫颈巴氏涂片、阴道镜下活检证实为HPV阳性CINⅡ。PDT组所用光敏剂为5－氨基乙酰丙酸（5－aminolevulinic acid，5－ALA），为水溶性制剂，在细胞内经代谢产生原卟啉（PpIX），后者经光波照射产生光动力学效应，杀伤细胞。首先使用真空管吸附于宫颈处，产生负压，真空管内注射5－ALA溶液，使5－ALA均匀分布于宫颈阴道部表面及宫颈管内，8h后进行光照。宫颈阴道部表面采用波长600～750 nm红光照射，光照强度90mW/cm2，光照野直径4.5cm；宫颈管内照射使用KTP:YAG泵浦染料激光器为光源，激光波长652 nm，光照强度300mW/cm2。对照组患者在碘试验指引下行标准冷刀宫颈锥形切除术，完整切除宫颈异常上皮组织，同时搔刮宫颈管，以防遗漏CIN病灶边缘部位。两组患者均于治疗后3个月复查HPV-DNA，并在门诊行宫颈涂片及阴道镜检查随访1年。结果显示：治疗组与对照组均有8名患者HPV-DNA转为阴性，转阴率为73％；随访1年后，对照组患者病灶均无复发，治愈率100％，治疗组治愈率91％，有1名HPV持续阳性患者在治疗后6个月时发现可疑病灶，随即行冷刀锥切病理送检证实为CINⅠ。统计学分析显示，两组患者HPV-DNA转阴率和CIN病灶治愈率均无统计学差异（P＞0.05）。治疗组患者无全身不良反应，相对于对照组而言，亦无局部组织坏死、脱落、瘢痕形成发生。 PDT是利用光敏剂分子接受某些波长的光能后通过光化学反应和能量传递过程将光能转化为分子内能，在有氧条件下产生多种活性氧物质，从而对蛋白质、核酸、脂类等生物大分子产生破坏作用，导致细胞凋亡或死亡，从而起到治疗作用。由于光敏剂可在异常增生组织，如肿瘤组织中选择性积聚，加之光照波长、强度和部位的选择，使得PDT具有相对特异性，对健康组织损害小，很少发生并发症及毒副反应。上述研究结果显示，局部PDT治疗对于HPV阳性CIN可取得与冷刀锥切相似的治疗效果，并且能够保持宫颈完整性，无全身和局部并发症发生，治疗方法简单易行，疗效确切，优点突出，具有临床应用价值。尽管如此，PDT应用于妇产科领域毕竟刚刚起步，许多细节如光波的穿透性、光敏剂的选择等问题有待于进一步探讨。对于CIN患者，PDT治疗时应遵循个体化原则，根据病灶特点来选择光源、光照强度等，制定具体治疗方案。值得注意的是，由于CIN为癌前病变，因此在治疗前首先应病理学明确诊断，排除浸润性癌存在的可能性，以免贻误病情。

巩固治疗－能否融入卵巢癌整体治疗方案山东大学齐鲁医院妇科 宋坤 孔北华摘要：近年来，进展期上皮性卵巢癌的治疗有效率显著改善，但其长期生存率仍不令人满意。对经标准治疗后取得临床完全缓解的患者进行巩固治疗以期预防、延缓复发、改善预后是一种新的尝试。目前尚未确定巩固治疗最佳治疗方案，亦未确定其在卵巢癌整体治疗中的地位与作用。本文对巩固治疗的相关文献进行分析，认为在充分的证据出现之前，巩固治疗不宜常规应用于临床，仅适用于临床试验。关键词：上皮性卵巢癌 巩固治疗过去20多年内，在进展期上皮性卵巢癌的治疗方面取得了实质性的进展。这主要归功于手术技术的提高，使得更多的患者取得了满意的手术结果（残存灶≤1cm），以及改进的更为有效的以铂类为基础的一线化疗方案的出现。卵巢癌患者病程较长，其5年荷瘤生存率已经从30％上升至50％，但进展期患者长期生存率仍保持在20～25％的低水平（1）。此结果并不令人满意，因此人们开始探讨新的治疗策略以期改善其预后。这主要包括延长诱导化疗时间、大剂量化疗、新药的使用以及生物治疗等。然而，三项随机对照试验比较了5～6周期与8、10、12周期一线化疗的疗效，并未证明长周期化疗能够改善患者生存率，标准的一线化疗仍应为6疗程（2）。新的化疗药物中除吉西他宾（Gemcitabine）外，均无证据表明疗效优于卡铂＋紫杉醇的标准一线化疗。吉西他宾与卡铂、紫杉醇三药联合作为一线化疗，有效率可达100％，是一种极具发展前景的药物（3、4）。卵巢癌的生物治疗（Biological therapy）亦仅处于发展阶段，各种生物制剂与众多新化疗药物相似，多用于复发性卵巢癌（ROC）患者的临床试验性治疗（5）。除此之外，巩固治疗（Consolidation therapy）能否改善患者预后引起了许多学者的兴趣。在初次肿瘤细胞减灭术后，铂类＋紫杉醇标准一线化疗方案总有效率可达75％，50％患者可达到临床完全缓解（clinical complete remission cCR）。然而， cCR患者中仅25～30％经二探手术（second-look laparotomy SLL）证实无残存病灶（5），即病理证实的完全缓解（pathologic complete remission pCR）；即使是pCR患者，复发率亦高达50％（6）。因此，对于初治经标准治疗（肿瘤细胞减灭术及术后铂类＋紫杉醇联合化疗）后取得cCR患者，在疾病复发之前，为维持疗效，预防复发，似乎有必要行进一步治疗，而非仅限于随访观察，即巩固治疗。有学者提出维持化疗（maintenance chemotherapy）概念，指在诱导化疗（induced chemotherapy）取得cCR后，继续长期间断的进行治疗，其与巩固治疗本质上无差别。至今为止尚未确定最佳巩固治疗方案，其能否改善患者预后亦无定论。巩固治疗形式主要有化疗、放疗以及其他如生物治疗等，现讨论如下：一、巩固化疗（consolidation chemotherapy）化疗是传统的恶性肿瘤辅助治疗手段，铂类＋紫杉醇更是进展期卵巢癌患者的标准治疗的组成部分，其作为巩固治疗在临床上研究亦最多。1、腹腔灌注化疗（intraperitoneal chemotherapy）卵巢癌复发灶多局限于盆腔、腹腔或二者皆有，因此腹腔灌注化疗合乎逻辑。腹腔灌注化疗药代动力学优势在于其腹腔内药物水平与血浆药物水平比率最高，从而使得肿瘤细胞暴露于局部高浓度药物之中，克服了全身标准剂量用药所引起的耐药。腹腔内药物可通过淋巴系统以及主动扩散进入全身循环，因此，腹腔灌注化疗能够有效地治疗局部以及全身病灶（7）。除可用于一线化疗和持续性卵巢癌的挽救治疗外，有学者还将其作为巩固治疗用于cCR患者。Barakat（8）等最近回顾性分析了89名SLL证实pCR患者在术后接受铂类为主的腹腔灌注化疗，中位生存时间长达8.7年，但由于未设对照，加之患者在疾病进展后采取了多种治疗措施，因此并不能由此证明腹腔灌注巩固化疗能够延长患者生存期。在其早期的一项Ⅱ期临床试验中，他将36名SLL证实pCR后接受顺铂＋VP16腹腔灌注化疗的Ⅱ～Ⅳ卵巢癌患者同46名同一时期纳入标准匹配的患者（SLL阴性后仅随访观察）相比较。两组中位随访时间36月，治疗组61％患者无复发证据，对照组复发率54％；两组无疾病生存期（disease- free survival DFS）差异显著（p=0.03）；多因素分析显示唯一改善预后的相关因素为治疗策略（9）。由此，Barakat认为腹腔灌注巩固化疗是可行的，有一定临床疗效。Menczer的研究结论与其相似。在37名cCR患者中25例接受顺铂腹腔灌注巩固化疗，12例随访观察。从确立诊断至随访45月后，治疗组生存可能性显著高于对照组（74.9％ vs 35.6％，p=0.03）（10）。其另一篇报道称，31名cCR患者接受顺铂腹腔灌注化疗， 5年总生存率（overall survival OS）60.4％，中位生存时间69月，无进展间歇期（progression-free interval PFI）35月(11)。除铂类外，有学者使用盐酸米托蒽醌（mitoxantrone）作为腹腔灌注化疗药物。Dufour（12）报道50例SLL证实pCR患者使用此药行腹腔灌注巩固化疗，中位随访时间2年，5年预计生存率59.8％（95％CI 48.3～71.3％），5年预计无疾病生存率47.3％（95％CI 36.7～57.9％），毒性反应小，仅限于腹痛，无需降低剂量。Tarraza（13）报道56例SLL阴性卵巢癌患者接受腹腔灌注巩固化疗，其中41名患者使用顺铂，其余15名患者由于顺铂毒性而采用盐酸米托蒽醌，两组中位随访时间分别为24月和30月，复发率24％和26％，差异无显著性。全部患者中位无复发间期18月。以上研究表明，对进展期卵巢癌患者经标准治疗取得cCR后行腹腔灌注巩固化疗是可行的，能够在一定程度上提高化疗有效率，改善预后。但以上研究都为回顾性病例分析，其远期疗效尚待大规模随机对照临床试验（randomized control trials RCT）加以验证。2、大剂量化疗（high-dose chemotherapy HDC）卵巢癌细胞的耐药部分是由于化疗药物剂量不足引起的。为克服卵巢癌耐药性，提高化疗效果，人们开始研究超大剂量化疗治疗卵巢癌的可行性。近年来，造血系统支持治疗的发展在很大程度上促进了超大剂量化疗在治疗的恶性肿瘤中的应用。相比较与传统的自身骨髓移植（ABMT），集落刺激因子（CSF）和外周血干细胞移植（PBSCT）的应用显著降低了大剂量化疗的病率和死亡率，从而使得大剂量化疗作为巩固治疗更为可行。卵巢癌与化疗药物之间存在剂量－效应关系，尤其是烷化剂。早在1982年，Dufour即开始尝试大剂量马法兰＋ABMT作为卵巢癌患者巩固治疗，2/6患者无疾病存活3年以上（14）。Bercutti（15）报道大剂量烷化剂＋造血干细胞支持（HSCS）作为巩固治疗用于37名化疗敏感型卵巢癌患者，中位随访时间63月，5年无疾病生存率32％，5年总生存率46％，从长期效果看，大剂量化疗＋HSCS疗效好于传统治疗。但由于此研究属于回顾性分析，因此结果并不完全可信。最近，Cure等（16）设计了一项Ⅲ期RCT比较大剂量卡铂＋环磷酰胺＋PBSCT与传统剂量化疗方案的疗效。初步结果显示对于高度选择的患者（化疗敏感型，SLL残存病灶小者），HDC巩固化疗较传统化疗能够显著改善DFS。然而，既往欧洲方面的研究显示HDC＋HSCS与标准剂量化疗患者结局相似（17）。因此，并无确切证据表明HDC能够改善患者预后。同时，由于HDC＋PBSCT技术先进，设备昂贵，因此其不能取代常规治疗，应仅限于临床试验。3、全身用药六甲蜜胺（Altretamine，Hexalen）具有抗卵巢癌活性，其具体机制不清，但可能与干扰细胞DNA、RNA合成有关。临床试验证实其作为一线化疗和挽救治疗都有一定疗效（18～20）。Albert等（21）尝试其作为巩固治疗药物，亦取得了一定疗效，毒性反应在可接受范围内。其采用六甲蜜胺巩固治疗112名Ⅲ期卵巢癌患者，在97名可评价患者中，2年生存率75％（95％CI 66～84％）；对于初次手术效果满意者（残余灶≤1cm），2年生存率高达82％，（95％CI 72~92%），毒性反应可接受。日本学者Umesaki 多年来尝试对进展期卵巢癌患者采用间歇性顺铂（intermittent CDDP）进行维持治疗，取得了较好的疗效。其报道15例经手术和诱导化疗后无残存病灶或者CA125<8u/ml 的Ⅲ期卵巢癌患者行间歇性化疗：CDDP 20mg/m2×5d/3~4m，持续5年。与对照组（n=10）比较5年生存率显著增加（22）。然而，口服5－Fu和替加氟维持化疗却并无疗效（23）。Eltabbakh （24）研究化疗敏感性复发性卵巢癌患者经过1年挽救化疗取得完全缓解后行CDDP维持化疗（间隔8周），治疗组（n=16）与对照组(n=11)比较中位DFS分别为35月和6月（p=0.001），差异显著。但总生存期分别为119月和90月，无统计学差异（p＝0.056）。虽然此研究针对复发性卵巢癌患者，但其结果亦有参考价值。Meden等报道39名卵巢癌患者取得cCR后口服Treosulfan 1250mg×5d/5w，至少3周期（中位6周期）作为维持治疗，中位生存时间24月，中位无进展间期8月（3～24月），且毒副反应可很好的耐受（25）。二、巩固放疗（consolidation radiotherapy）如前所述，随着化学药物治疗的发展，尤其是铂类与紫杉醇联合化疗方案的出现，卵巢癌患者临床有效率大大提高。则放疗在卵巢癌治疗中应用明显减少，但人们发现卵巢癌患者长期生存率仍很低，因此，放疗作为综合治疗的一部分，用于挽救治疗、巩固治疗以改善患者预后逐渐引起了人们的兴趣。1、全腹照射（whole abdominal radiation WAR）卵巢癌复发多局限于盆腹腔，因此对盆腹腔局部照射以控制病灶是符合逻辑的。有学者认为对cCR且SLL证实无残存灶或镜下残存灶患者全腹巩固放疗有一定疗效（26，27）。Pickel等（28）进行一项RCT：64名cCR患者随机分为两组，治疗组接受全腹照射＋盆腔照射＋动脉旁区域照射，对照组未进一步治疗，结果显示治疗组DFS和OS均显著高于对照组（2年、5年DFS 68％ vs 56%，49% vs 26% p=0.013； 2年、5年OS 87％ vs 61%,59% vs 33% p=0.029），差异显著。副反应在可接受范围内。这一结果初步肯定了WAR在卵巢癌患者治疗中的作用。然而，亦有作者认为WAR巩固放疗并不能改善患者预后，毒副反应发生率较高且严重（29～31）。因此手术＋化疗后WAR巩固放疗的治疗价值尚未肯定，仍有争论。2、腹腔P32灌注卵巢癌患者局部巩固治疗包括WAR、腹腔灌注化疗以及腹腔灌注放射性核素。前二者已如前述，后者通常采用P32灌注治疗。P32可释放β射线，可穿透3～5mm组织，半衰期14.3天。既往曾用作治疗早期疾病以及控制腹腔内微转移病灶，经临床试验证实有效。有学者尝试其作为巩固治疗预防和延缓复发。Spencer（32）分析31名SLL阴性患者，其中14例接受P32腹腔灌注，其余未行进一步治疗。平均随访4年，前者DFS100％，后者4例复发，二者差异显著。Rogers(33)报道69名SLL阴性患者，治疗组（n＝51）接受P32腹腔灌注，对照组（n＝18）未予处理。二组患者5年OS及5年DFS分别为90％、86％ vs 78％、67％，p=0.05。其他两篇报道结果与之相似，均认为P32腹腔灌注作为巩固治疗，尤其是对SLL阴性或残存微小病灶者是有效的（34，35）。但是值得注意的是，上述报道均为上世纪80年代左右的文献，且非RCT试验，近年来随着腹腔灌注化疗的发展，P32腹腔灌注已渐为其取代。综上所述，至今为止尚未确定卵巢癌巩固治疗最佳治疗方案。治疗方案的选择应以临床试验数据为基础，综合考虑患者生活质量、治疗毒副反应、依从性以及经济负担等因素。依据循证医学（evidence-based medical EBM）观点，巩固治疗不适宜作为常规治疗，仅适用于临床试验性治疗。参考文献(1) Greenlee RT,Hill Harmon MB,Murray T,et al ;Cancer Statistics,2001.CA Cancer J Clin 51:15-36,2001(2) Bertelsen K,German S,Rudstin GJ.How long should first-line chemotherapy continue?Ann Oncol 1999;10 SUppl 1:17-20(3) Hansen SW,Anderson H,Boman K,et al;Gemcitabine 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卵巢癌靶向治疗现状与展望山东大学齐鲁医院（济南 250012） 宋坤 孔北华卵巢癌在女性生殖系统恶性肿瘤中预后最差，目前其标准治疗为肿瘤细胞减灭术及术后铂类为基础的联合化疗。手术作为卵巢癌治疗的主要模式，几十年来未有大的发展；化疗是卵巢癌最重要的辅助治疗方式，新的化疗制剂不断涌现，最新的化疗药物包括Yondelis，Canfosfamide以及Epothilones等正处于Ⅲ期临床试验中，显现出良好的治疗前景。除了手术和化疗外，生物治疗（Biotherapy）被认为是可望治愈卵巢癌的最终方式。随着分子生物学的发展，肿瘤发生发展过程的分子机制不断被阐明，越来越多的恶性肿瘤治疗靶点得以涌现。以肿瘤细胞中特有的结构、功能区域、分子基团、生物酶以及信号转导通路为治疗位点，通过调节或阻断这些分子功能达到治疗目的的靶向治疗药物已经问世，可以实现针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗，即分子靶向治疗（molecularly targeted therapy），相应的药物称为分子靶向制剂（molecularly targeted agents）。分子靶向制剂亦被称为非细胞毒性药物，具有非细胞毒性和靶向性的特点，主要对肿瘤细胞起调节作用和稳定性作用，对正常细胞无毒性，从而可以避免化疗毒副反应[1]。随着“转化医学”概念的提出，许多分子靶向制剂从实验室走向临床，近年来ASCO年会上最重要的发展趋势在于肿瘤分子生物学技术产品大面积进入临床研究，其中分子靶向制剂临床研究更是引人瞩目，肿瘤治疗有望进入新的里程碑时代。肿瘤分子靶向治疗的靶点主要包括肿瘤细胞表面受体，参与血管形成、信号转导、凋亡、细胞周期调节等过程中的分子，以及癌基因、抑癌基因等。分子靶向制剂主要分为两类：单克隆抗体和小分子化合物。下面就卵巢癌分子靶向制剂最新研究进展作一综述。一、ErbB受体家族抑制剂与卵巢癌相关的ErbB受体主要为ErbB1(表皮生长因子受体，EGFR)和ErbB2（Her2/neu），其中以EGFR抑制剂临床应用最广。1、Gefitinib (吉非替尼，ZD1839)，又名Iressa(易瑞沙),是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物。Ⅱ期临床研究表明单剂Gefitinib治疗复发性卵巢癌（recurrent ovarian cancer，ROC）有效率为4％，对EGFR阳性患者有效率为9％，EGFR阳性与无进展生存期（PFS）正相关，治疗毒副反应可耐受但疗效有限[2]。另有报道Gefitinib联合化疗（拓扑替康）对铂类耐药型EGFR阳性的ROC治疗有效率36.4％，且毒副反应轻微；Gefitinib联合他莫西芬对难治型和耐药型ROC无效[3,4]。目前尚无关于Gefitinib的Ⅲ期临床研究报道。2、Erlotinib（Tarceva,OSI774）：同样属于一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，为小分子化合物。Erlotinib单剂治疗EGFR阳性的ROC有效率仅为6％；Erlotinib联合卡铂＋紫杉醇作为一线治疗用于满意肿瘤细胞减灭术后患者，10/19名患者取得完全缓解，而不满意手术患者均未取得完全缓解；Vasey报道Erlotinib＋卡铂＋多西紫杉醇一线化疗后继续Erlotinib巩固治疗，中位PFS 14.8月，中位OS 37月[5-7]。目前正在进行Ⅲ期RCT探讨Erlotinib巩固治疗对卵巢癌患者的治疗价值（EORTC-55041研究）3、Cetuximab（C225，Erbitux) : Cetuximab（西妥昔单抗）是目前临床上最为先进的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体，在2004年被FDA批准上市用于治疗EGFR阳性晚期结直肠癌治疗。Ⅱ期临床试验发现单剂C225治疗ROC无效；最新研究报道C225联合卡铂治疗敏感型ROC，对于EGFR阳性的患者有效率为34％；另一项Ⅱ期临床研究报道Cetuximab联合卡铂＋紫杉醇作为一线方案治疗晚期卵巢癌，初步结果显示完全缓解率达到86％[8－10]。4、Herceptin(贺赛汀，trastuzumab)：一种抗HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗。FDA批准上市用于治疗HER-2/neu过度表达的乳腺癌。其对卵巢癌的疗效未定，GOG报道一项Ⅱ期临床试验结果，837名ROC患者肿瘤标本中HER-2/neu表达率仅为11.4％，55名阳性患者接受Herceptin单剂治疗，41名患者可用于疗效评价。患者血清中未检测出抗抗体，毒性反应轻微，但总反应率仅7.3％，中位PFS仅2个月。鉴于卵巢癌患者HER-2/neu低表达，且治疗效果不理想，Herceptin单剂用于卵巢癌治疗临床价值有限[11]。其他erbB家族分子靶向制剂包括canertibib（CI-1033），lapatinib（GW572016）以及单抗Matuzumab（EMD7200）等，Ⅰ/Ⅱ期临床研究均未为证实对ROC具有临床治疗价值。二、VEGF受体家族抑制剂血管内皮生长因子（VEGF）作为血管生成因子参与卵巢癌浸润转移以及腹水形成等过程，过度表达VEGF的癌灶微血管密度增高，患者预后差。抗VEGF及VEGF受体治疗是近年来肿瘤治疗突破点之一。1、Bevacizumab（贝伐单抗,Avastin）:是一种重组的人源化单克隆抗体，是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，通过与血管内皮生长因子(VEGF)竞争性结合 VEGF受体 (VEGFR)，阻断 VEGF介导的生物活性，从而抑制内皮细 胞的有丝分裂，减少肿瘤新生血管形成，达到抑制肿瘤生长的作用。目前贝伐单抗在大肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等肿瘤治疗中取得了令人欣喜的疗效。Bevacizumab单剂或联合化疗用于治疗卵巢癌（主要为ROC）已有多项Ⅱ期临床试验正在进行。2006年ASCO年会上有学者报道Bevacizumab单剂治疗铂类耐药型ROC有效率达到16％，与环磷酰氨联合治疗难治型卵巢癌有效率25％，目前这些研究尚未公布最终研究结果，但其中期分析表明Bevacizumab对卵巢癌具有临床应用价值[12，13]。目前正在进行2项大型Ⅲ期RCT（GOG－0281，ICON－7）研究探讨Bevacizumab联合标准化疗方案用于卵巢癌一线化疗以及作为后继巩固化疗的疗效。2、Sorafenib（BAY 43－9006）:Sorafenib（索拉非尼，多吉美）是目前世界上第一个被批准应用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物，为小分子化合物，具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。Sorafenib对晚期肾癌及肝细胞癌疗效显著，其用于卵巢癌治疗尚处于探索阶段。Ⅱ期临床研究表明Sorafenib联合吉西他宾作为二线治疗，60.4％的患者疾病处于稳定状态，然而仅4.7％患者取得临床部分缓解，中位PFS 5.4月，中位OS为13.3个月，严重毒性反应发生率低[14，15]。目前正在进行Sorafenib联合卡铂＋紫杉醇用于ROC治疗的研究，同时Sorafenib联合其他靶向制剂如Bevacizumab的疗效亦处于Ⅱ期临床研究阶段。3、VEGF-trap:VEGF-trap是一种特殊的抗血管生成物质，能结合VEGF并使其失活，由IgG的恒定区和两种不同的VEGFR(VEGFR-1,VEGFR-2)融合而成。目前国际正在进行一项随机多中心II期临床试验，包括欧洲、美国和加拿大的62个研究中心参与，目前已入组患者162人，45名可用于疗效评价，初步结果显示单剂VEGF-trap治疗铂类耐药型ROC有效率为11％[16]，严重毒副反应发生率低。VEGF-trap联合化疗药物治疗ROC正处于临床研究阶段。其他抗血管形成分子靶向治疗药物包括Sunitinib(SU11248)、AZD6474、AZD2171等。SU11248选择性作用于PDGFR/VEGFR/KIT/FLT3，与Sorafenib一样属于一种多靶点的生物靶向小分子药物； AZD6474是VEGFR/EGFR的选择性抑制剂，AZD2171是VEGFR的选择性抑制剂。目前均在进行临床试验探讨对ROC的疗效。三、诱导凋亡，逆转耐药制剂众所周知化疗药物可以诱导肿瘤细胞凋亡，研发新型靶向药物直接诱导细胞凋亡，或降低凋亡阈值，逆转化疗药物耐药，与化疗制剂起协同或加强效应，是一个可行的肿瘤治疗新策略。1、TLK-286：TLK-286是由肿瘤细胞内高浓度的谷氨酰S转移酶（GST）激活的前药物，故其潜在的靶目标就是高浓度GST-π介导的耐药瘤细胞，与标准化疗药物无交叉耐药性，并有协同作用。该药已在I期临床研究中证实对卵巢癌有效。激活后TLK-286启动细胞内的凋亡过程。Ⅱ期临床试验发现，31例铂类耐药的难治型卵巢癌患者1例获得完全缓解，1例部分缓解，12例病情稳定[17]。美国一项TLK286的III期RCT研究（ASSIST-3）正在进行中，并已完成患者入组，预计近期将公布研究结果。2、P-gp抑制剂：P-糖蛋白(permeability glycoprotein,P-gp)过度表达是多药耐药(multidrug resistance,MDR)产生的主要原因，P-糖蛋白抑制药可以抑制P-糖蛋白对肿瘤药物的外排作用，使肿瘤细胞内的药物浓度提高，从而逆转肿瘤MDR。环抱菌素类似物PSC-833在体外能有效抑制P-gp，目前已用于临床试验。一项Ⅲ期RCT 报道762例紫杉醇联合卡铂一线化疗的患者同时随机接受PSC-833或安慰剂治疗，结果发现缓解率或生存率并无任何改善。提示PSC-833对卵巢癌化疗耐药无效[18]。而另一项独立的研究利用在体外可逆转多药耐药蛋白（MRP1）和P-gp介导的耐药的biricodar(比立考达，INCEL, VX-710)联合紫杉醇治疗45例紫杉醇耐药卵巢癌患者，3例部分缓解，12例维持稳定状态，31％的患者CA125水平降低50～90％达到24周。该研究证实biricodar 对紫杉醇耐药卵巢癌有效[19]。3、其他化疗耐药逆转剂人工合成的氨基酸丁硫氨酸亚砜胺（BSO）是谷胱甘肽合成酶抑制剂，通过抑制谷胱甘肽的合成，逆转顺铂耐药。I期临床试验证实BSO可耗竭肿瘤内的谷胱甘肽，使2例耐药卵巢癌获得缓解。地西他滨(Decitabine)可使某些甲基化基因如MLH1去甲基化，体外和体内研究发现其能逆转由于DNA错配修复系统（MMR）缺失引起的顺铂耐药。目前正在进行地西他滨联合顺铂的I期临床试验，初步的结果表明该案简单易行，毒副反应可以耐受，HGS-ETR1(mapatumumab)是一个可特异性的与TRAIL-受体1蛋白结合的人单克隆抗体，可诱导表达TRAIL-受体1的癌细胞死亡，有广泛抗肿瘤活性。由于HGS-ETR1模拟天然TRAIL-受体1蛋白的活性，所以它被视为激动剂型抗体。II期临床试验显示HGS-ETR1对非小细胞肺癌，晚期非Hodgkin淋巴瘤和晚期直肠癌有效。对卵巢癌的疗效尚未有更多报道。ZD9331是一种特异性胸苷酸合成酶的抑制剂，与其他叶酸抑制剂不同，无需多聚谷氨酸合成酶(FPGS)来发挥作用，从而可以克服FPGS介导的耐药性，现对于包括卵巢癌在内的实体癌临床有效且毒性小。四、PDGF和c-Kit抑制剂Gleevec (格列卫，甲磺酸伊马替尼)是一种对血小板源性生长因子(PDGF)受体蛋白激酶具有抑制作用的新一代口服小分子靶向性抗癌药，GLEEVEC除了抑制PDGF活性外，也能抑制另外两种激酶BCR-ABL和C-Kit活性。FDA批准Gleevec用于治疗白血病新药和胃肠恶性基质细胞瘤，目前已经临床广泛应用，取得良好的治疗效果。然而，其对卵巢癌的疗效未得到肯定。美国西南肿瘤学组（SWOG）的一项Ⅱ期临床试验结果显示，Gleevec治疗标记物(c-Kit/PDGFR/Abl)阳性的铂类紫杉醇耐药的ROC，33％患者疾病稳定，无患者取得临床缓解[20]。另一项Ⅱ期临床试验结果与其相似，19名标记物阳性的ROC患者接受Gleevec治疗，未取得明显临床疗效[21]。根据目前研究结果，Gleevec在妇科肿瘤中的应用价值有限。五、基因治疗P53基因是被研究最为广泛的抑癌基因，P53基因治疗卵巢癌曾被寄予厚望，然而尽管腺病毒介导的P53基因治疗复发性卵巢癌在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中有一定疗效，且患者耐受性好。但在一项提前中止的Ⅲ期RCT研究中，P53基因治疗并未改善患者生存率[22，23]。溶瘤病毒Onyx-015可特异性感染P53基因失活的肿瘤细胞，病毒大量复制从而破坏肿瘤细胞。Ⅰ期研究显示Onyx-015治疗ROC安全可靠，患者耐受良好，是一种有前途的基因治疗方式[24]。六、其他靶向制剂1、CA125靶向抗体：oregovomab (OvaRex)是靶向CA125的单克隆抗体，与卵巢癌细胞高表达的CA125特异性结合，提高机体识别卵巢癌细胞的能力并具有特异性杀伤作用。2004年Berek报道一项RCT研究结果， 145名取得完全临床缓解的卵巢癌患者随机分组接受OvaRex巩固治疗或仅使用安慰剂对照，随访5年结果发现OvaRex治疗后患者OS延长近10个月（57.5 vs 48.6月），5年生存率分别为47％和37％，目前正在进行两项Ⅲ期RCT研究以进一步确定其对卵巢癌的治疗价值[25]。2、放射免疫靶向治疗：随着针对肿瘤的人源性单克隆抗体的成功应用，采用放射性核素标记单抗的放射免疫靶向治疗也有了较大的进展。Seiden报道一项所谓SMART研究（Monoclonal Antibody RadioimmunoTherapy）结果，447名经标准治疗后取得完全临床缓解的卵巢癌患者随机分组接受钇90 标记的HMFG1鼠单抗（R1549）腹腔注射放射免疫巩固治疗或仅随访观察，中位随访3.5年，两组患者PFS和OS无统计学差异[26]。3、基质金属蛋白酶抑制剂：在一项Ⅲ期RCT研究中，基质金属蛋白酶抑制剂BAY 12-9566 (tanomastat)用于卵巢癌巩固治疗，与安慰剂对照组比较 BAY 12-9566并未延长患者PFS（10.4 vs 9.2月）和OS（13.9 vs 11.9月）[27]。七、问题与展望随着人们对肿瘤发生和发展机制研究的不断深入，靶向治疗将成为恶性肿瘤治疗的新选择。与传统化疗相比，靶向治疗将凭借其靶向性的优势，在肿瘤治疗中将发挥越来越重要作用，有望成为治愈癌症的最终手段。然而，总结上述卵巢癌的临床研究，与细胞毒性药物相比，无论是单抗还是小分子化合物，目前分子靶向制剂均未确立明确的治疗优势。单用分子靶向制剂治疗通常无效，需要与化疗等其他治疗方式联合应用才能取得一定疗效。肿瘤的发生发展是一个多基因、多阶段的过程，目前人们对恶性肿瘤的认识远远不够，单因素和单靶点的药物研发策略难以满足防治恶性肿瘤的需求；肿瘤的异质性以及患者个体多态性导致药效与毒性出现个体差异。因此，发现新的肿瘤分子治疗靶点，建立规范的治疗方案，探讨科学的治疗策略，研发多靶点抗肿瘤药物是未来需要解决的问题之一，同时目前肿瘤治疗的最佳模式应该强调综合治疗。就卵巢癌而言，包括分子靶向治疗在内的生物治疗多做为二线、三线治疗或者巩固治疗方案，即使作为一线治疗亦是与化疗联合应用，同时生物治疗的最终疗效仍待大规模Ⅲ期RCT结果提供的循证医学证据证实。在此之前，卵巢癌标准治疗仍然为肿瘤细胞减灭术及术后铂类为基础的联合化疗。

复发性上皮性卵巢癌的手术与化学治疗山东大学齐鲁医院妇产科（250012）宋 坤 孔北华 摘 要：复发性卵巢癌患者目前尚无标准治疗方案，对其治疗主要采用手术和/或化学治疗。经过严格选择患者，满意的再次肿瘤细胞减灭术可以改善患者生存率；而随着更多的有效的新型化疗药物的问世，单用化学治疗也可取得较高的生存率。在考虑采取何种治疗方案时，应注意复发性卵巢癌的治疗目的是姑息性治疗而非治愈，重点考虑患者毒副反应及生活质量等问题。关键词：复发性卵巢癌 化学治疗 再次肿瘤细胞减灭术卵巢癌高居女性生殖系统肿瘤病死率首位。由于早期卵巢癌缺乏特异性症状， 70％患者就诊时已届晚期。经过标准治疗后，70％患者最终将复发或表现为持续性疾病，即使是二探手术阴性的患者复发率仍高达30～50%。美国妇科肿瘤学组（GOG）将复发性卵巢癌(Recurrent Ovaian Cancer， ROC)定义为：初次采用铂类为基础的化疗并已获得临床缓解，停药超过6个月才出现复发病灶。通常，将ROC分为以下4种情况：①化疗敏感型：对一线以铂类为基础的化疗有明确反应，且已达到临床缓解期，停用化疗后6月以上，病灶复发；②化疗耐药型：对一线化疗有反应，但在化疗结束后6个月内证实复发；③顽固型：对一线化疗有效，但患者体内仍残存肿瘤病灶；④难治型：对化疗没有产生最小的有效反应，包括一线化疗期间疾病稳定或进展者，此类患者对二线化疗有效率最低。对于卵巢癌患者而言，一旦复发，治疗目的就由治愈转为姑息性治疗，ROC几乎是难以治愈的，但是通过正确选择治疗方案可达到姑息性治疗目的，延长患者生存时间，改善生活质量。对ROC的治疗应综合考虑患者意愿、治疗效果、治疗费用和生活质量等问题，选择合适的治疗方案。由于缺乏大样本前瞻性随机对照临床试验（RCT）数据证明何种方案或制剂有肯定的疗效，能够延长患者生存时间，因此，ROC至今尚无标准治疗方案。手术与化学治疗作为传统的治疗手段在临床应用最广，在ROC的治疗中仍占主导地位。化学治疗卵巢癌是实体瘤中对化疗较敏感的肿瘤之一，80%的患者对标准一线化疗方案有效。然而，绝大多数晚期卵巢癌最终复发并可能发展为耐药。对于ROC患者，多数需要接受二线化疗，化疗方案的选择主要取决于复发的性质。在制订二线化疗方案时，常把耐药型、顽固型和难治型患者考虑为一组，鼓励其进行新药临床试验或者接受非铂类制剂化疗；对于敏感型卵巢癌患者推荐接受以铂类或铂类+紫杉醇为基础的化疗方案。ROC治疗目的在于姑息性治疗，因此，化疗方案的选择应以循证医学为准则，除考虑临床疗效外，亦应重点考虑该方案预期毒性反应、生活质量、患者顺应性及治疗费用等问题。目前，二线化疗制剂除铂类、紫杉醇外，许多药物被证明对铂类和/或紫杉醇耐药患者有效，包括：拓扑替康、口服足叶乙甙（VP16）、脂质体阿霉素、吉西他宾、多西紫杉醇、奥沙利铂、长春瑞宾等。一、卡铂（carboplatin）或/和紫杉醇（Paclitaxel）卡铂是第二代铂类衍生物，其抗癌作用与顺铂相似，但具有肾毒性小的特点。通常认为，治疗间歇期（TFI）长短是ROC患者对含铂治疗方案是否敏感的预测性指标。有报道显示，TFI<12月、13～24月、>24月ROC患者对铂类有效率分别为26%、33%和77%。对TFI较长（化疗敏感型）患者，通常将卡铂做为二线化疗的首选药物。最近Bolis等[1]设计RCT比较单剂卡铂和卡铂＋表阿霉素联合化疗对化疗敏感型ROC患者的疗效。前者与后者化疗完全有效率（CR）、部分有效率（PR）分别为36％、18％和31.8％、26％，两组患者CR、PR、疾病稳定和疾病进展者所占百分率均无显著性差异（p=0.16）。毒性反应尤其是血液系统毒性发生率，联合化疗组高于单剂卡铂组，由此认为并无必要使用联合化疗。Ozols[2]认为ROC的治疗应着重考虑药物毒性反应及生活质量问题，因此，在大样本前瞻性RCT公布之前，仍推荐使用单剂卡铂治疗ROC患者。紫杉醇是一种具有复杂二萜类化学结构的抗肿瘤新药。有研究证明，紫杉醇作为ROC患者二线化疗药物，有效率为20％～37%。单剂紫杉醇治疗ROC可分为周疗法（40～100mg/m2 1h/周）和三周疗法（135～200 mg/m2 3h/3周），二者疗效相似，但周疗法毒副作用明显减轻。Zanotti等[3]分析34例一线化疗（卡铂+紫杉醇）后取得完全有效的ROC患者，接受紫杉醇135～175mg/m2 3h/3周治疗，有效率为44%，中位无进展间歇期（PFI） 8.6月，另有41%患者病情稳定，中位PFI 7.4月，且可重复给药，累积性毒性反应轻微，患者可耐受。但是，Cantu等[4]设计随机对照试验比较单剂紫杉醇与含铂化疗方案（CAP）对化疗敏感型ROC的疗效，结果显示：单剂紫杉醇与CAP方案对ROC都有效，但前者有效率（45%）低于后者（55%），有统计学差异。因此，仍需要更多的大型随机对照研究来进一步确定单剂紫杉醇对ROC的治疗价值。GOG158号研究已确定卡铂+紫杉醇为卵巢癌患者标准一线化疗方案，其对ROC的治疗价值仍存在争议。有学者认为对化疗敏感型ROC患者其二线化疗应参考一线化疗，建议卡铂+紫杉醇作为首选二线化疗方案，具有较高的化疗有效率和较长的生存期。许多学者的回顾性病例分析结果支持此结论。在今年刚刚举行的美国临床肿瘤协会（ASCO）第39界年会上，Ledermann[5]公布了欧洲的一项大型RCT的初步结果。对于敏感型ROC患者，紫杉醇＋铂类联合化疗较单剂铂类总有效率和患者生存时间均有明显改善。联合化疗组较单剂化疗组1年无进展生存率改善10％（50％ vs 40％ 95％CI 4%~15% HR=0.76 p＝0.0004 ），2年总生存率改善7％（57％ vs 50％ HR =0.82 p=0.02）。尽管联合化疗组毒性反应（主要是神经毒性和脱发）较单剂组严重，但二组患者生活质量并无显著差别。这是国际上首次提供有力证据证明联合化疗治疗敏感型ROC患者疗效优于单剂铂类化疗。目前欧洲正进行另一项随机对照试验比较卡铂＋吉西他宾与单剂卡铂对ROC的疗效，此试验不仅考虑治疗效果、毒性反应，更注重质量问题。待此试验结果公布，将会为指导敏感型ROC患者的化疗提供更有力的证据，而此前推荐单剂卡铂治疗ROC 的观点可能将会被否定。二、拓扑替康（Topotecan）拓扑替康是水溶性半合成喜树碱类似物，属DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。继铂类和紫杉醇之后，拓扑替康经过最广泛的临床试验论证被确定为卵巢癌二线化疗的药物。对于ROC，Ⅲ期临床试验发现拓扑替康与紫杉醇疗效无显著差异。并且对一线铂类化疗耐药者，早期使用拓扑替康治疗是有效的，可以延长无铂类治疗间期，使以后再次使用铂类治疗达到满意效果。拓扑替康临床疗效与治疗方案有关。目前较成熟的给药方法是5d治疗方案：拓扑替康1.5mg/m2·d*5d/21d。McGuire等[6]报道GOG的一项研究显示此方案治疗化疗敏感型ROC患者，有效率达33%，中位有效持续时间11.2月。然而，拓扑替康对曾接受一线化疗的ROC患者可产生较严重的骨髓抑制。Bookman等[7]报道早期的一项Ⅱ期临床试验结果，5d方案治疗ROC患者，耐药型患者有效率12.4％，敏感型患者有效率19.2％，Ⅳ级中性粒细胞减少症发生率高达82％，Ⅳ级血小板减少症发生率30％。幸运的是这种骨髓抑制并不是累积性的，通常发生在第一疗程，可通过降低剂量和/或使用造血细胞生长因子得到控制，以完成多周期治疗。为提高疗效，降低毒副反应发生率，GOG进行了临床试验评价其他给药方案的效果。然而，拓扑替康24小时持续滴入对敏感型患者有效率仅7％，耐药型患者有效率仅4％，且毒副反应发生率与5d方案相似；拓扑替康3d方案治疗难治型患者有效率仅7％，治疗敏感型患者的试验正在进行[8]。在今年的ASCO会议上，Morris等[9]报道拓扑替康周疗法（4.0mg/m2·30min/周）的一项Ⅳ期临床试验初步结果，有效率32％，有效患者中位PFI29周，毒性反应轻微。其他学者报道低剂量疗法、长期疗法、口服拓扑替康等给药方案，都具有一定疗效，但多数研究属于回顾性分析，结果可信度不高。另外，临床上开始研究拓扑替康的联合化疗方案，目前GOG正在进行口服拓扑替康与口服VP16序贯给药、拓扑替康＋吉西他宾等联合方案治疗ROC的临床试验研究。三、多西紫杉醇（Docetaxel）多西紫杉醇是新一代紫杉类抗肿瘤药物，作用机制与紫杉醇相似。在卵巢癌治疗上其渐有取代紫杉醇的趋势，因为：①临床前实验模型证明其优于紫杉醇；②对铂类耐药者与紫杉醇疗效相似，对紫杉醇耐药者仍有治疗作用；③对乳腺癌疗效显著（间接证据）④方案易于施行，1h/3周给药；⑤毒性尤其是神经毒性较紫杉醇小。鉴于以上特点，关于多西紫杉醇的研究近年来十分活跃。在日本的一项研究中，单剂多西紫杉醇治疗曾行铂类化疗的卵巢癌患者，总有效率28%，其中敏感型患者和难治型患者有效率分别为33%和25%；主要毒性反应为骨髓抑制，86％患者发生Ⅲ、Ⅳ级中性粒细胞减少症 [10]。最近，Rose[11]等报道GOG的一项多中心Ⅱ期临床试验，单剂多西紫杉醇治疗铂类和紫杉醇耐药的ROC患者，总有效率22.4％（CR 5.2%,PR 17.2%），中位有效持续时间2.5月，但骨髓抑制较严重，Ⅳ级中性粒细胞减少症发生率75％，36％患者需降低剂量。考虑到多西紫杉醇毒副反应发生率较高，应进一步进行研究以确定其最佳治疗剂量与方案。四、吉西他宾（Gemcitabine/Gemzar）吉西他宾属抗代谢药物，与其他抗肿瘤药物具有加成或协同作用，并且对其他药物，包括铂类耐药的肿瘤细胞仍有效。单剂吉西他宾二线治疗ROC有效率13％～19%，毒性反应较轻，主要为骨髓抑制。Du-Bois等[12]报道卡铂+吉西他宾治疗化疗敏感型ROC患者，有效率达62.5%，中位PFI和中位生存期分别为10月和18+月。最近一项Ⅱ期临床试验结果显示：21例ROC患者接受拓扑替康＋吉西他宾联合治疗， 11例患者可用于疗效评价，3例完全缓解，4例部分缓解，中位PFI 8.8月（95％ CI 6.3～13.4月 ）。血液系统毒性少见，无需降低药物剂量，非血液系统毒性更少见且轻微[13]。吉西他宾与其他药物如顺铂、紫杉醇、VP16、长春瑞宾等联用，都具有肯定的疗效。更为瞩目的是吉西他宾与卡铂、紫杉醇三药联合作为一线化疗，有效率可达100％，是一种极具发展前景的药物。五、脂质体阿霉素（Pegylated Liposomal Doxorubicin）脂质体阿霉素是一种聚乙二醇脂质体包裹的阿霉素，与阿霉素相比，其血液循环时间延长，并且易积聚于具有异常微血管通透性的组织，如肿瘤组织中。毒性反应显著区别于阿霉素，主要为显性的剂量限制性皮肤黏膜毒性，骨髓抑制较轻微，无明显心脏毒性。Campos等[14] 的研究显示单剂脂质体阿霉素治疗ROC患者总有效率27%，且对耐药患者有效率达29%，毒性反应轻微。GOG已经开始了脂质体阿霉素+卡铂+紫杉醇作为卵巢癌一线化疗的Ⅰ、Ⅱ期研究，同时正在进行脂质体阿霉素联合非铂类药物的二线化疗临床试验。六、口服足叶乙甙（VP16）VP16是细胞周期特异性药物，主要作用于G2期，可引起靶细胞DNA断裂而具有细胞毒性。荟萃分析发现VP16治疗ROC患者有效率为20.4%。而GOG的一项大型研究认为其总有效率可达30.5%：铂类耐药者有效率26.8%（CR 7.3%）；铂类敏感者有效率34.1% （CR 14.6%）。毒性反应主要为剂量限制性骨髓抑制。GOG的研究证实VP16对铂类敏感和耐药的ROC患者都有效 [15]。七、奥沙利铂（Oxaliplatin L-OHP）奥沙利铂是第三代铂类衍生物，其作用机制与顺铂、卡铂相似，但其抗肿瘤活性更强，并且能够克服错配修复基因缺陷肿瘤细胞对顺铂、卡铂的耐药。一项临床试验数据显示，单剂L-OHP治疗既往曾接受铂类治疗的卵巢癌患者，总有效率为29％，其中敏感型患者有效率为46％；耐药型患者有效率为17％，毒性反应可耐受[16]。另外，L-OHP与一代、二代铂类以及其他新化疗制剂可能存在协同效应。Faivre等[17]报道L-OHP＋紫杉醇治疗既往曾接受铂类治疗的卵巢癌患者，有效率高达48％，耐药型患者有效率33％，敏感型患者有效率69％。L-OHP与拓扑替康、吉西他宾、长春瑞宾等制剂二药联合方案治疗卵巢癌目前正处于Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段，并初显成效。八、长春瑞宾（Vinorelbine NVB）长春瑞宾为新的半合成长春花生物碱，作用机制同其他长春碱相似，但其神经毒性较长春新碱为轻。Burger等[18]报道单剂长春瑞宾治疗ROC患者，敏感型患者有效率29.1％，耐药型患者有效率33.3％，所有患者中位有效持续时间19周，中位生存时间60周，毒性反应主要为骨髓抑制，部分患者需降低剂量。与此相似，Sorensen等[19]报道单剂长春瑞宾治疗耐药型ROC患者，总有效率21％，中位PFI3.1月，中位生存时间10.1月，毒性反应轻微。关于含长春瑞宾的联合化疗方案对卵巢癌患者的疗效正处于临床试验中。在今年的ASCO年会上，Oletti等[20]公布了一项脂质体阿霉素＋长春瑞宾二线治疗晚期卵巢癌的Ⅱ期临床试验初步结果，联合化疗有效率40％，显著高于二者单剂化疗有效率，且此方案安全可行，毒性反应低。

卵巢癌的易患风险因素及预防山东大学齐鲁医院（济南，250012） 孔北华 宋坤摘要：上皮性卵巢癌（Epithelial ovarian cancer，EOC）居女性生殖系统恶性肿瘤病死率首位。其病因不明，但多个卵巢癌高危因素已被研究发现证实。其中遗传性因素是最主要、最肯定的高危因素。对于BRCA1/2基因突变的高危人群，目前认为预防性双侧附件切除术是最有效的卵巢癌预防措施。除此之外，妊娠、哺乳、口服避孕药、输卵管结扎、子宫切除术等均被认为是卵巢癌保护性因素；而激素替代治疗、滑石粉、吸烟、肥胖等为卵巢癌高危因素，应注意避免其发生。Abstract：Epithelial ovarian cancer（EOC） is the leading cause of gynecological cancer deaths. Although the etiology of ovarian cancer is unclear, many associated risk factors have been identified. Chief among these is the family history of the disease. Hereditary ovarian cancer is responsible for about 5-10% of ovarian cancer cases. Based on the identification of these risk factors,the incidence of ovarian cancer can be reduced by pregnancy, lactation, the oral contraceptive pill and tubal ligation. Some evidence suggests the risk can also be reduced by eating a diet rich in fruit and vegetables, avoiding smoking, avoiding being overweight and avoiding long-term use of unopposed hormonal replacement therapy (HRT). Strategies available to high-risk women include screening and prophylactic salpingo-oophorectomy, which is the most effective method of cancer risk reduction in women with a BRCA1/2 gene mutation. Besides, more and more evidence shows that oral contraceptives is also protective to ovarian cancer.在美国，2009年预计卵巢癌新发病例21,550例，死亡病例14,600例，发病率位居女性生殖系统恶性肿瘤第二位，病死率居首位[1]。卵巢癌起病隐匿，多数患者诊断时已届晚期，预后不良。因此，探寻卵巢癌发生高危因素，筛选卵巢癌高危人群，预防卵巢癌发生是妇科肿瘤医生面临的重大考验。多年来，国内外学者致力于卵巢癌高危因素的筛查与预防，取得了肯定的研究成果，现介绍如下。1、卵巢癌高危因素1.1生育因素目前普遍认为“持续性排卵”（incessant ovulation）可导致卵巢上皮损伤，诱导上皮细胞恶性转化。基于此理论，未产妇、初潮过早、绝经延迟的女性在其一生中由于排卵次数过多，卵巢癌风险增加。相反，妊娠与哺乳期卵巢长期无排卵，为卵巢癌的保护性因素。有研究显示经产妇与未生育女性相比，卵巢癌发病风险下降，其优势比(Odds Ratios, ORs)为0.3～0.7，且随产次增加风险持续降低，每妊娠1次卵巢癌风险降低10～15％。分娩5次及以上的女性与未生育女性相比，患卵巢癌风险优势比为0.32。另外，有研究发现流产或者早产亦可轻微降低卵巢癌患病风险；妊娠对交界性肿瘤（borderline ovarian tumor，BOTs）亦有一定的保护作用，但其保护作用较上皮性肿瘤弱[2－4]。哺乳可降低乳腺癌发病风险，同时哺乳期卵巢功能抑制，持续性无排卵，卵巢癌发病风险亦降低。两项前瞻性队列研究数据显示，对于平均哺乳时间9个月的女性，其卵巢癌发病风险较未哺乳组降低（RR＝0.86），但差异无显著性；而平均哺乳时间18个月之上的女性，其发病风险显著降低（RR＝0.66）。但亦有研究显示哺乳时间长短与发病风险无明显相关性[5]。大量统计资料表明，初潮与绝经年龄与卵巢癌风险有关。初潮过早或绝经延迟的女性一生中排卵总数增多，卵巢癌风险增加。有研究显示初潮年龄小于12岁的女性与大于14岁的女性相比卵巢癌风险中度增加；绝经延迟的女性与绝经年龄小的女性相比，其卵巢癌风险为1.5～2.9 [6，7]。但亦有研究认为月经与卵巢癌无关。与未生育女性类似，不孕症患者本身卵巢癌患风险增加（RR＝2.67）。然而有观点认为只有从未妊娠分娩的不孕症女性卵巢癌风险才增加，对于经治疗后成功妊娠并分娩的不孕症女性，与普通人群相比其风险并无增加。不孕症患者频繁使用促排卵药物，如克罗米芬，HCG，HMG等，理论上其促排卵加剧卵巢上皮损伤，增加卵巢癌发病风险。然而，有研究数据表明使用促排卵药物后卵巢癌发病风险并未增加。由于不孕症病因复杂，影响因素众多，因此，难以彻底评价促排卵药物对不孕症女性卵巢癌风险的影响[8－10]。激素替代治疗多数研究认为激素替代治疗（Hormone Replacement Therapy，HRT）可增加卵巢癌发病风险。在著名的女性健康倡议（Women Health Initiative,WHI）研究中，接受雌孕激素序贯HRT治疗的女性与安慰剂组比较卵巢癌风险比（Hazard Ratio，HR）为1.58[11]。Lacey等在美国著名杂志JAMA上报道，绝经后女性使用单纯雌激素替代治疗（Estrogen Replacement Therapy，ERT），卵巢癌风险显著增高（RR＝1.6)），并且风险值与ERT持续时间有关：服用激素10～19年，RR＝1.8；服用激素20年以上，其RR值高达3.2，两组女性卵巢癌风险具有统计学差异（P < 0.001）。平均使用雌激素时间每延长一年，其RR值增加7％。该研究同时报道既往曾采用单纯雌激素，以后改用雌孕激素联合治疗的女性卵巢癌相对风险为1.5，而一开始即使用雌孕激素联合治疗的女性卵巢癌相对风险仅为1.1[12]。美国另一项研究结果显示， HRT方案中不使用对抗性孕激素的女性患卵巢癌风险较使用孕激素的女性显著增高（OR 1.8 vs 1.1），提示孕激素对抗具有一定的卵巢癌保护作用[13]。瑞典一项研究进一步报道孕激素使用方案与卵巢癌风险亦相关，接受孕激素序贯治疗的女性与不接受HRT的女性人群相比，卵巢癌风险增加（OR＝1.53）；而接受孕激素持续应用HRT的女性卵巢癌风险并未增加（OR＝1.02）[14]。最近英国百万女性研究(million women study)结果在Lancet杂志上发表。近百万绝经后女性参加此研究（n＝948，576），其中30％女性正接受HRT，20％女性既往曾接受HRT。普通病例共随访5.3年，随访期间共发生卵巢癌2273例；死亡病例共随访6.9年，随访期间死亡1591例。研究结果表明，与从未接受HRT者比较，正接受HRT女性卵巢癌风险升高(RR=1.2)，死亡风险亦升高（RR=1.23），且随着HRT时间延长，风险增加。本研究另一个重要发现是，不同组织亚型的卵巢癌其发病风险不一致，浆液性癌、粘液性癌、子宫内膜样癌和透明细胞癌的发病风险依次为1.53，0.72，1.05和0.77，差异具有统计学意义。根据文章计算结果，自1991年至2006年，因为应用HRT使得英国患卵巢癌人数增加1300名，其中1000名死亡[15]。HRT导致卵巢癌高风险的原因尚未明确。有学者认为与雌激素的长期刺激有关。孕激素可抑制卵巢上皮增生，促进细胞分化与凋亡，对卵巢癌具有保护作用，上述研究中含孕激素的HRT方案可降低卵巢癌风险支持此理论。另外，有研究发现行子宫切除后的女性接受ERT卵巢癌风险并未增加[14]，因此，推测HRT后撤退性出血引起的经血逆流与卵巢癌风险增加有关。 妇科手术子宫切除术和输卵管结扎被认为是卵巢癌保护因素。既往行子宫切除术的女性卵巢癌风险降低，研究报道其OR值为0.58～0.78；几项研究数据表明输卵管结扎可使卵巢癌风险降低10－80％。JAMA报道一项美国前瞻性研究结果，121700名注册护士参与研究(护士健康研究，Nurses' Health Study)，其中曾行输卵管结扎的女性卵巢癌风险显著降低（RR＝0.33），曾行子宫切除术的女性卵巢癌风险亦降低（RR＝0.67）[16]。双侧卵巢切除术毫无疑问可以降低卵巢癌风险，但在常规子宫切除术中是否同时切除卵巢目前尚无定论。通常认为绝经后女性应常规同时切除卵巢以预防卵巢癌或其他卵巢疾病，但亦有观点认为切除卵巢导致内分泌紊乱，其副效应甚至高于正面效应。“护士健康研究”的后继报道中，29,380名护士曾行子宫切除术，16,345 (55.6%)名同时切除卵巢，13,035 (44.4%)名保留卵巢。随访24年，结果显示切除卵巢的女性与保留卵巢者比较，卵巢癌（HR＝0.04）及乳腺癌（HR＝0.75）发病风险降低，尤其是卵巢癌发病风险几乎为0。然而切除卵巢后肺癌发病风险增加（HR＝1.26），总体癌症病死率增加（HR＝1.17），且其他疾病如冠心病及脑出血患病风险均增加（HR＝1.17，1.14），总体死亡率亦增加（HR＝1.12）[17]。妇科疾病 子宫内膜异位症是良性妇科疾病，其病灶的周期性改变可诱导局部炎症反应分泌细胞因子等介质，有学者据此认为其为卵巢癌潜在危险因素。与其他卵巢癌高危因素不同，子宫内膜异位症主要与子宫内膜样癌和透明细胞癌有关[18]。 一项研究报道曾患子宫内膜异位症的女性与对照比较其卵巢癌风险增加（OR＝1.6），尤其是子宫内膜样癌和透明细胞癌风险增加近3倍[19]。另一项加拿大的研究同样证实子宫内膜异位症增加卵巢癌风险（RR＝1.6），其中与内膜异位症相关的卵巢癌中，子宫内膜样癌和透明细胞癌分别占24.4％和21.9%，显著高于正常人群卵巢癌病理亚型中二者所占比例[20]。其他妇科良性疾病如盆腔炎、多囊卵巢综合征等有报道与卵巢癌有关，但目前无一致结论，尚待更多研究证实。环境因素滑石粉是卵巢癌的潜在危险因素。女性生殖道暴露于滑石粉后，其卵巢癌风险增加约30％，其主要增加卵巢浆液性癌的风险。体外细胞学实验发现滑石粉颗粒可促进卵巢间质细胞和上皮细胞增生与转化，动物实验证实外阴阴道暴露于滑石粉后其可上行性迁移至腹腔，并在卵巢表面上皮包裹，诱导类似于排卵的反应，从而进一步诱发癌症[21]。吸烟是多种癌症的高危因素，但目前尚无充分证据阐明其对卵巢癌的影响。一项Meta分析结果发现吸烟女性卵巢粘液性癌的发病风险增加1倍，但戒烟后其风险降至正常人群水平[22]。酒精与卵巢癌的关系目前尚未明确，一般认为二者无相关性，有报道大剂量饮酒可增加卵巢粘液性癌的发病风险。饮食因素高脂肪饮食以及肥胖为卵巢癌高危因素，相反，多进蔬菜以及水果等素食的人群卵巢癌风险降低。发达国家饮食结构中肉食较多，其卵巢癌发病率较发展中国家高。研究数据表明，进肉食多与进肉食最少的女性相比，卵巢癌风险增加（OR＝1.53）；相反，蔬菜水果对卵巢癌具有保护作用（OR＝0.81）。澳洲的一项研究显示，超重与肥胖为卵巢癌高危因素（OR=1.5）。有研究认为咖啡与糖可增加卵巢癌风险，而饮茶对卵巢癌具有保护作用，且随着饮茶时间的延长，其保护作用越强。其他饮食因素如纤维素、胡萝卜素以及维生素等均为认为在一定程度上降低卵巢癌风险，但目前尚未定论[23]。种族经济因素西方发达国家如欧洲、北美卵巢癌发病率较发展中国家高。研究数据报道，全球卵巢癌发病率最高的国家为瑞典14.9/10 0000，美国为13.3/10 0000，而印度卵巢癌发病率仅为4.6/10 0000。美国作为移民国家，其国内不同种族间卵巢癌发病率存在较大差异。北美肿瘤登记中心联合会的数据表明，59277名浸润性卵巢癌患者中，白人女性占90.2％，黑人6.1％，亚裔2.7％，印第安人占0.1％。这种差异可能与种族有关，同时亦可能与经济因素、文化差异以及饮食等因素相关[23]。遗传因素在所有的高危因素中，遗传因素与上皮性卵巢癌的风险最确切。随着遗传学、分子遗传学以及分子生物学等学科的发展，越来越多的证据充分证明了遗传因素在卵巢癌发病中的作用。有证据显示5－10％的卵巢癌与遗传因素有关。NIH的数据提示，普通人群女性一生中罹患卵巢癌的风险为1.4％，而如其一级亲属中1人曾患卵巢癌，其罹患卵巢癌风险增加为5％，如一级亲属中2－3人曾患卵巢癌，其风险增加为7.2％[24]。多年来，通过大量的遗传学研究，人们发现了两个主要的遗传性卵巢癌综合征：遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome. HBOC）以及遗传性非息肉性结肠癌综合征（Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer Syndrome ，HNPCC），后者又称为Lynch Ⅱ型综合征。部位特异的卵巢癌综合症（Site－specific Ovarian Cancer Syndrome）最初被认为是第三种遗传性卵巢癌综合征，现其被归为HBOC，家族成员仅发生卵巢癌而无高乳腺癌风险。对于遗传性卵巢癌综合征家族女性，其一生中患卵巢癌风险高达40％[25]。HBOC大约占遗传性卵巢癌的75－90％，其发生与BRCA1/2基因突变有关，其中BRCA1基因突变占90％。研究数据显示BRCA1基因突变女性一生患卵巢癌风险为37－62％，BRCA2突变者风险为11－23％，BRCA1突变携带者卵巢癌发病年龄较BRCA2突变者年轻。与普通人群相比，HBOC发生卵巢癌时的中位年龄提前（48岁 vs 62岁），其发生卵巢癌组织类型主要为浆液性癌。HNPCC家族成员可罹患多种肿瘤包括结肠癌、子宫内膜癌，胃癌等，其卵巢癌风险较普通人群增加3.5～8倍，占所有家族性卵巢癌患者的2％，其发生主要与MSH2基因突变有关[26]。2、卵巢癌预防措施与宫颈癌不同，卵巢癌目前病因未明，发病隐匿，因此难以确定有效的预防与筛查措施。卵巢癌虽病死率居女性生殖系统首位，但其发病率不高，出于卫生经济学考虑，在普通人群进行卵巢癌筛查目前并不可行。尤其是至今为止尚无有效的卵巢癌筛查手段。妇科检查、经阴超声联合CA125检测是经典的卵巢癌筛查手段。英国卵巢癌筛查协作试验结果认为经阴超声联合CA125可提高早期卵巢癌诊断率，但亦有报道对此持否定态度。即使对于高危人群如遗传性卵巢癌综合征家族成员，亦无证据显示上述联合筛查手段可提高卵巢癌早期诊断率。预防性手术对于遗传性卵巢癌综合征，明确有BRCA1/2基因突变的家族成员，目前认为预防性卵巢切除术（Prophylactic Bilateral Salpingo－Oophorectomy，PBSO）是最有效的降低卵巢癌风险的措施。鉴于遗传性卵巢癌综合征家族成员的卵巢癌高风险，有必要进行遗传学诊断，筛选出高危人群，并采取措施降低其卵巢癌风险。目前高危人群筛选主要分为四步：风险评估、遗传咨询以及BRCA1/2基因检测，最后采取恰当的医疗干预措施。对于诊断为BRCA1/2阳性的人群，在其生育后适时行预防性双侧卵巢切除术，可显著降低卵巢癌风险（85－100％）和乳腺癌风险（46－68％），且有报道其可降低总死亡率。上述研究数据均发表于《NEMJ》、《Lancet》以及《JAMA》等著名期刊上[27,28]。加拿大“遗传性卵巢癌临床研究组”报道迄今最大的一项前瞻性研究，1828名BRCA1/2基因突变女性入组，1045（57％）接受预防性双侧卵巢切除，783（43％）随访监测，中位随访3.5年，手术组卵巢癌、输卵管癌及腹膜癌发生18例（11例手术时确诊），对照组32例。研究结果提示PBSO可使卵巢癌风险降低80％[29]。另一项小型前瞻性研究结果与之相似，PBSO后卵巢癌风险降低85％，乳腺癌风险降低70％[30]。单纯行双侧卵巢切除，残留输卵管仍可发生癌症，且有研究认为卵巢癌及腹膜癌可原发于输卵管组织，因此推荐行预防性输卵管卵巢切除术。即便如此，行输卵管卵巢切除术后仍有3－4％女性发生原发性腹膜癌[27,28]。且BRCA1/2基因突变者其他部位恶性肿瘤如直肠癌、胰腺癌、食管癌以及胃癌等发病显著风险均高于普通人群，因此PBSO后患者仍需密切监测。目前数据显示40岁前行PBSO癌症风险降低最显著，因此建议35岁以上高危女性生育后即可行PBSO。术后可短期使用HRT治疗雌激素缺乏引起的相关症状[27,28]。预防性药物除预防性手术外，其他卵巢癌预防措施包括严密监测、避免上述高危因素以及药物预防等。目前有多种药物被认为可降低卵巢癌风险，包括维生素D、非甾体消炎药、口服避孕药等。其中口服避孕药研究最为广泛，被认为效果最确切。口服避孕药（Oral Contraceptives，OCs）可抑制排卵，其对卵巢癌的保护作用已被大量研究所证实。几乎所有病例对照研究和前瞻性研究结果均支持OCs可降低女性卵巢癌患病风险。OCs对卵巢癌的保护作用仅限于浆液性癌，对其他类型如粘液性癌并无保护作用。一项Meta分析结果显示，曾口服避孕药女性卵巢癌发病风险较从未使用口服避孕药女性显著降低（RR＝0.64）[31]。一般而言，使用OCs时间越长，其卵巢癌保护作用亦越强。最近一项研究数据显示，使用OCs 5年以上其卵巢癌风险降低50％，另一项数据表明使用OCs 时间每延长1年，其卵巢癌风险降低10～12％。美国“护士健康研究”对107,900注册护士随访28年，共发现612例卵巢癌，其中口服避孕药5－20年的女性卵巢癌风险显著降低（RR＝0.58）[32]。在停用OCs后其保护作用仍持续存在，几项病例对照研究证实在停用OCs后15年，其卵巢癌风险仍较对照人群降低50％。 2008年“卵巢癌流行病学研究协作组”分析了21个国家45项流行病学调查结果，对23257名卵巢癌患者和87303名对照进行研究分析，结果认为OCs可显著降低卵巢癌发病风险。根据文章推算，自OCs问世以来，其应用预防了20万例卵巢癌发生，避免了10万例患者死亡，预计未来其每年可预防3万例卵巢癌新发病例。该研究结论作为封面文章发表于《Lancet》杂志上[33]。综上所述，虽然卵巢癌病因不明，但目前通过大量流行病学研究发现了多个卵巢癌高危因素。其中遗传性因素是至今为止最肯定也是最主要的高危因素。此外，妊娠、哺乳、口服避孕药、输卵管结扎、子宫切除术等均为卵巢癌保护性因素；而激素替代治疗、滑石粉、吸烟、肥胖等为卵巢癌高危因素，应注意避免其发生。对于家族性卵巢癌高危人群，应加强监测，进行遗传咨询和诊断。确诊BRCA1/2基因突变的女性，预防性双侧附件切除术是最有效的卵巢癌预防措施。参考文献1、 American Cancer Society. 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葡萄胎患者叶×，24岁。因“停经3个月，腹痛一月，阴道流血10余天”于2001年2月12日入院。患者平素月经规律，4～5/30天，量中等，无痛经。LMP：2000年11月26日。停经40天时出现恶心、晨吐，停经2＋月时出现腹痛，为下腹部持续性隐痛，半月前开始阴道少量流血，色黑。在外未经诊治，就诊于我院，门诊以“葡萄胎”收入院。自发病来，饮食差，睡眠可，大、小便正常。入院查体：T：37.0℃，P： 80次/分，R：18次/分，BP：130/80mmHg。青年女性，发育正常，营养中等，神智清，精神可，自主体位，查体合作。全身皮肤粘膜无黄染及出血点，浅表淋巴结未及肿大。头部未见异常。颈软、对称，颈静脉无怒张，气管居中，甲状腺无肿大及硬结。胸廓对称，乳房发育好，心肺未见异常。子宫底高度达脐下一横指，子宫软，未触及胎块、未闻及胎心音；肝、脾肋下未及，移动性浊音阴性，肝、肾区无叩痛。肠鸣音正常。脊柱呈生理性弯曲，四肢活动自如，生理反射存在，病理反射未引出。妇科查体：外阴：已婚已产型；阴道通畅，白带不多；宫颈光滑，呈紫蓝色，大小、形态正常；宫体增大如孕5月大小，形态规则；左附件区触及约8×5cm大小囊性包块，右附件区触及约9×5cm大小囊性包块，表面光滑，无压痛。辅助检查：1、血常规：WBC:9.0×109/L, RBC:3.43×1012/L, Hb:125g/L, Plt:188××109/L；2、尿常规：KET（＋）。3、肝功：ALT:56U/L,AST:46U/L，余正常。肾功、血生化、心电图胸透未见异常；3、血β－HCG：104万IU/L; 4、妇科彩超：子宫增大，18.8×13.3×9.0cm大小，宫腔内显示大小不等囊性回声，蜂窝状，宫壁厚0.4cm，回声均质，左宫旁探及8.2×4.7cm多房囊性包块，右宫旁探及9.9×5.7cm大小囊性包块。考虑为葡萄胎、双侧卵巢黄素囊肿。初步诊断：完全性葡萄胎处理： 入院后进一步检查无手术禁忌，在做好输血、输液准备的条件下行清宫术，术前开放静脉通道。扩张宫口后液体内加入催产素20u静脉滴注以减少出血。术中清出积血以及水泡样组织约1000ml，术后阴道流血不多。病理报告为：“完全性葡萄胎”。一周后再次行清宫术，清出少量组织，病理报告为宫腔蜕膜组织及水肿变性的胎盘绒毛。检测血β-HCG稳定下降，准予出院，定期随访2年，未发生恶变。讨 论葡萄胎的基本病理变化为滋养细胞增生、间质内胎源性血管消失、间质水肿。由于绒毛基质微血管消失，从而绒毛基质积液，形成大小不等水泡，其间有纤细的纤维组织相连，形似葡萄，故称为葡萄胎（hydatidiform mole）。有完全性性、部分性之分，大多数为完全性葡萄胎。临床诊断葡萄胎皆系指完全性葡萄胎而言；部分葡萄胎伴有胎盘组织或/及胎儿者，则冠以部分性葡萄胎。【诊断】 主要根据临床表现，HCG测定及超声检查诊断。本病的主要临床表现为: 一、停经后阴道流血 为严重症状，是葡萄胎自然流产的表现。一般开始于停经后2～3个月，多为断续性少量出血，但其间可有反复多次大流血，如仔细检查，有时可在出血中发现水泡状物。阴道流血来自子宫，除自阴道流出外，部分蓄积于子宫内；也可能一时完全蓄积于子宫内，从而闭经时间延长。二、子宫增大变软 多数患者的子宫大于相应的停经月份的妊娠子宫，不少患者即因触及下腹包块（胀大子宫或黄素囊肿）而来就诊，但也有少数子宫和停经月份符合甚或小于停经月份者。可能有两种情况：①为绒毛水泡退变呈萎缩状，停止发展，形成稽留性葡萄胎；②部分水泡状胎块已排出，使子宫体缩小，形成葡萄胎不全流产。增大的子宫内触不到胎块，听不到胎心音。三、腹痛 由于子宫迅速增大而胀痛，或宫内出血，刺激子宫收缩而致疼痛，可轻可重。有时黄素囊发生肿蒂扭转或囊肿破裂，可致急性腹痛。四、妊娠高血压综合症症状 约半数患者在停经后可出现严重呕吐，较晚时可出现高血压、浮肿及蛋白尿。五、妊娠呕吐 多发生于子宫异常增大和HCG异常升高者。出现时间一般较正常妊娠早，症状重，且持续时间长。六、卵巢黄素化囊肿 往往在部分患者出现卵巢黄素化囊肿，可经双合诊发现或经B超检查发现。七、甲状腺功能亢进征象 患者HCG水平异常升高，T3、T4水平升高，出现轻度甲状腺功能亢进征象，发生率约为7%，可能与HCG刺激甲状腺有关。本例患者停经3个月后出现阴道流血。子宫达五个月妊娠大小，但触不到胎块，也听不到胎心。血β－HCG：104万IU/L 。B超示子宫增大，18.8×13.3×9.0cm大小，宫腔内见大小不等囊性回声，呈蜂窝状，宫壁厚0.4cm，回声均质，左宫旁探及8.2×4.7cm多房囊性包块，右宫旁探及9.9×5.7cm大小囊性包块。考虑为葡萄胎、双侧卵巢黄素囊肿。【鉴别诊断】一、流产 葡萄胎患者虽亦常表现流产现象，但其子宫往往大于同期的妊娠；且妊娠试验阳性，滴定度较高，故不难鉴别。但葡萄胎患者的子宫亦有不特别增大者或当其早期，则往往易与先兆流产混淆。然阳性妊娠试验滴定度在葡萄胎终较高于先兆流产。B超检查即可分辨。 二、羊水过多 多发生在妊娠晚季期，急性羊水过多症或可发生在妊娠中季期，可出现呼吸困难，无阴道流血。而葡萄胎鲜有呼吸困难，但有反复阴道流血。B超检查可各自查出自己的特征，不难鉴别。三、子宫体肌瘤全并妊娠 子宫肌瘤在孕前查出者，不难鉴别。肌瘤合并妊娠一般无阴道流血。双合诊时有可能查到肌瘤存在宫体某部分。B超检查可以鉴别。四、双胎妊娠 单卵双胎并有羊水过多及先兆流产时坏蛋葡萄胎鉴别最为困难。不但临床表现二者极相似，妊娠试验滴定度亦高于正常，常导致误诊。双胎妊娠一般无阴道流血，而葡萄胎常有，超声检查可确诊。【治疗】一、清宫术 因葡萄胎随时有大出血可能，故确诊后应及时清除子宫内容物，一般采用负压吸宫术。在内容物吸出的过程中，子宫体逐渐缩小，变硬。吸出物中虽含血量较多，但大部为宫腔原有积血，故患者脉搏、血压一般变动不大。在实践中，即使子宫胀大至七八个月妊娠大者，应用吸宫术亦能顺利清除。如需要切除子宫，可在吸宫后立即进行。在国外，近20余年来多主张清宫1次即可。因为过多次数的吸、刮宫，不但损伤大，出血多，易发生继发感染，而且对以后的妊娠增加不利因素（如宫腔粘连，胎盘滞留，胎盘粘连甚或植入等），更为严重的是屡次清宫可能使子宫内膜的血管内皮和基底膜损伤，有缺陷，致使葡萄组织易于穿越基底膜屏障进入子宫肌层及血循环，造成深肌层浸润，远处扩散或转移。在国内，以往多主张对葡萄胎患者清宫2次，主要是根据60年代北京协和医院214例葡萄胎患者于第一次清宫后一周第2次清宫时病理检查仍有70%可见有残留之葡萄胎组织，因此提出葡萄胎患者以清宫二次为宜。此观点为广大医务工作者采纳并广泛应用。迄今，诊断手段日益增多，B型超声普遍应用，医务人员的诊断水平日臻完善，患者的医学卫生知识有所提高，农村患者经济条件改善等因素，为早期确诊葡萄胎提供了有利条件，绝多患者有可能获得早期诊断。因此，我们认为葡萄胎清宫次数不宜多，子宫体积在12周妊娠大小者清宫一次即可，大于12周妊娠者可考虑于第一次清宫后1周行第二次清宫。为保证一次清理干净，建议手术操作应由有经验的医师进行，并于宫腔内容物基本吸净后，再以刮匙搔刮宫壁，动作应轻柔，直至有肌声。出血不多，不常规用缩宫剂；如出血多或子宫过大，宫缩剂的应用时机，宜为宫口已充分扩张，并且准备开始吸宫之时。清除的标本应将宫腔组织与宫壁组织分别送病理检查。二、预防性化疗 高危患者：年龄超过40岁；子宫明显大于停经月份；葡萄胎排出前β－HCG异常升高（>106IU/L）；葡萄胎清出后β－HCG下降曲线不呈进行性下降，而是降至一定水平后即持续不降或升高；清宫组织以小葡萄为主；黄素化囊肿直径大于6cm；有咳血史；第二次刮宫仍有滋养细胞高度增生以及无条件随访者可行预防性化疗。一般采用5－Fu、放线菌素－D或MTX单药化疗一疗程。三、子宫切除术 年龄在40岁以上，葡萄胎恶变率高，对有高危因素、无生育要求者可考虑行全子宫切除术，应保留两侧卵巢。子宫小于14周妊娠大小者，可直接切除子宫。子宫大于14周妊娠者在切除之前，应经阴道清除宫腔内大部分水泡状胎块，以利手术处理。四、预防感染 子宫长期出血，或经过反复操作者，容易引起感染，表现为局部（子宫或附件）感染或败血症。应予足量抗炎药物；并积极纠正贫血和电解质紊乱。【并发症】一、大出血 葡萄胎如未及时诊断、处理，可发生反复出血，宫腔积血，造成失血，也可在自然排出时有可能发生大流血。在已经贫血的基础上，可发生出血性休克，甚至死亡。故葡萄胎应做为急症处理，短期延误就有可能造成更多的失血，危害病人。 二、葡萄胎不全流产 自然流产或吸宫流产后，可能有残存水泡状胎块。葡萄胎病人入院前不长时间自然流产者，能承受清宫手术者，应立即清宫。排出时间长者，有感染征象者，应用抗生互控制数日后进行清宫。三、葡萄胎栓塞 水泡状胎块可随血运转移或游走至身体其他部位，最常见的是肺和阴道，并可在局部形成出血灶。小量栓子或未经严密检查，有可能自行消退.四、恶变 发生率约为10%～20%。葡萄胎排空后半年内发生者多为侵蚀性葡萄胎，若一年后恶变，则多为绒癌。五、卵巢黄素化囊肿蒂扭转 多发生在葡萄胎排出后。发生蒂扭转时，可在超声引导下穿刺，多可自然复位，若扭转时间较长，血运不能恢复，应立即手术切除扭转的附件。【随访】葡萄胎排出后每周查一次血β-hCG，正常后每1～2月查一次，第二年每6月一次至少两年。在检查hCG的同时要定期拍胸片。如果葡萄胎排出后8周β-hCG仍高于正常，或一度正常后又升高，或肺内出现转移阴影，应考虑恶变，立即化疗。

卵巢浆液性囊腺癌郭××，女性，45岁，农民，因“腹胀、腹痛半年，查体发现盆腔包块”于2001年5月6日入院患者平素月经周期规律，4～6/30天，量中，无痛经。LMP：2001年4月28日。2年前在当地